Химическая природа глюкагона 3

Химическая природа глюкагона 3

Глюкагон

Глюкагон впервые был обнаружен в коммерческих препаратах инсулина еще в 1923 г., однако только в 1953 г. венгерский биохимик Ф. Штрауб получил этот гормон в гомогенном состоянии. Глюкагон синтезируется в основном в α-клетках панкреатических островков поджелудочной железы, а также в ряде клеток кишечника (см. далее). Он представлен одной линейно расположенной полипептидной цепью, в состав которой входит 29 аминокислотных остатков в следующей последовательности:

Первичная структура глюкагонов человека и животных оказалась идентичной; исключение составляет только глюкагон индюка, у которого вместо аспарагина в положении 28 содержится серин. Особенностью структуры глюкагона является отсутствие дисульфидных связей и цистеина. Глюкагон образуется из своего предшественника проглюкагона, содержащего на С-конце полипептида дополнительный октапептид (8 остатков), отщепляемый в процессе постсинтетического протеолиза. Имеются данные, что у проглюкагона, так же как и у проинсулина, существует предшественник – препроглюкагон (мол. масса 9000), структура которого пока не расшифрована.

По биологическому действию глюкагон, как и адреналин, относятся к гипергликемическим факторам, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови главным образом за счет распада гликогена в печени. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, но не скелетные мышцы. Биосинтез и секреция глюкагона контролируются главным образом концентрацией глюкозы по принципу обратной связи. Таким же свойством обладают аминокислоты и свободные жирные кислоты. На секрецию глюкагона оказывают влияние также инсулин и инсулиноподобные факторы роста.

В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток , образовавшийся глю-кагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу. Фосфорили-рование первого фермента способствует формированию активной гликоген-фосфорилазы и соответственно распаду гликогена с образованием глюкозо—1-фосфата (см. главу 10), в то время как фосфорилирование гликогенсинта-зы сопровождается переходом ее в неактивную форму и соответственно блокированием синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Гипергликемический эффект глюкагона обусловлен, однако, не только распадом гликогена. Имеются бесспорные доказательства существования глюконеогенетического механизма гипергликемии, вызванной глюкагоном. Установлено, что глюкагон способствует образованию глюкозы из промежуточных продуктов обмена белков и жиров. Глюкагон стимулирует образование глюкозы из аминокислот путем индукции синтеза ферментов глюконеогенеза при участии цАМФ, в частности фосфоенолпируваткарбок-сикиназы – ключевого фермента этого процесса. Глюкагон в отличие от адреналина тормозит гликолитический распад глюкозы до молочной кислоты, способствуя тем самым гипергликемии. Он активирует опосредованно через цАМФ липазу тканей, оказывая мощный липолитический эффект. Существуют и различия в физиологическом действии: в отличие от адреналина глюкагон не повышает кровяного давления и не увеличивает частоту сердечных сокращений. Следует отметить, что, помимо панкреатического глюкагона, в последнее время доказано существование кишечного глюкагона, синтезирующегося по всему пищеварительному тракту и поступающего в кровь. Первичная структура кишечного глюкагона пока точно не расшифрована, однако в его молекуле открыты идентичные N-концевому и среднему участкам панкреатического глюкагона аминокислотные последовательности, но разная С-концевая последовательность аминокислот.

Таким образом, панкреатические островки, синтезирующие два противоположного действия гормона – инсулин и глюкагон, выполняют ключевую роль в регуляции обмена веществ на молекулярном уровне.

Глюкагон — функции, синтез, действие

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

  • 1 Глюкагон
    • 1.1 Историческая справка
    • 1.2 Химические свойства
    • 1.3 Регуляция секреции
    • 1.4 Метаболизм
    • 1.5 Механизм действия
    • 1.6 Применение
  • 2 Читайте также

Глюкагон [ править | править код ]

Историческая справка [ править | править код ]

Еще до открытия инсулина в островках поджелудочной железы были обнаружены разные группы клеток. Сам глюкагон был открыт Мерлином и Кимбаллом в 1923 г., менее чем через 2 года после инсулина. Однако если открытие инсулина вызвало ажиотаж, то глюкагоном мало кто заинтересовался. Только по прошествии более 40 лет стало ясно, какую важную физиологическую роль играет этот гормон в регуляции обмена глюкозы и кетоновых тел, но его роль как лекарственного средства и на сегодняшний день невелика. Глюкагон используют лишь для быстрого купирования гипогликемии, а также в лучевой диагностике в качестве препарата, подавляющего моторику кишечника.

Читайте также:  Система комплемента - ИММУНОЛОГИЯ

Химические свойства [ править | править код ]

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков (рис. 61.6). Между глюкагоном и другими полипептидными гормонами, в том числе секретином, ВИП и гастроингибирующим пептидом, имеется значительная гомология. Аминокислотная последовательность глюкагона у млекопитающих высококонсервативна; она одинакова у человека, коровы, свиньи и крысы.

Глюкагон образуется из препроглюкагона — пептида-предшественника, состоящего из 180 аминокислот и пяти доменов которые подвергаются раздельному процессингу (Bell et al., 1983). За N-концевым сигнальным пептидом в молекуле препроглюкагона следует глицентиноподобный панкреатический пептид затем идут аминокислотные последовательности глюкагона и глюкагоноподобных пептидов типов 1 и 2. Процессинг препроглюкагона осуществляется в несколько этапов и зависит от ткани, в которой он происходит. В результате из одного и того же препрогормона в а-клетках островков поджелудочной железы и в нейроэндокринных клетках кишечника (L-клетках) образуются разные пептиды (Mojsov et al., 1986). Глицентин, важнейший промежуточный продукт процессинга, состоит из N-концевого глицентиноподобного панкреатического пептида и С-концево-го глюкагона, разделенных между собой двумя остатками аргинина. Оксинтомодулин состоит из глюкагона и С-концевого гексапептида, тоже разделенных между собой двумя остатками аргинина.

Физиологическая роль пептидов — предшественников глюкагона не ясна, однако сложная регуляция процессинга препроглюкагона предполагает, что всем им должны быть присущи особые функции. В секреторных гранулах а-клеток островков поджелудочной железы различимы центральное ядро из глюкагона и периферический ободок из глицентина. В L-клетках кишечника секреторные гранулы содержат только глицентин; по-видимому, эти клетки лишены фермента, который превращает глицентин в глюкагон. Оксинтомодулин связывается с рецепторами глюкагона на гепатоцитах и стимулирует аденилатциклазу; активность этого пептида составляет 10—20% активности глюкагона. Глюкагоноподобный пептид типа 1 — чрезвычайно сильный стимулятор секреции инсулина, но он не оказывает почти никакого действия на гепатоциты. Глицентин, оксинтомодулин и глюкагоноподобные пептиды обнаруживаются преимущественно в кишечнике. Их секреция продолжается и после панкреатэктомии.

Регуляция секреции [ править | править код ]

Секреция глюкагона регулируется глюкозой, поступающей с пищей, инсулином, аминокислотами и жирными кислотами. Глюкоза — мощный ингибитор секреции глюкагона. При приеме внутрь она оказывает гораздо более сильное действие на секрецию глюкагона, чем при в/в введении (как, впрочем, и на секрецию инсулина). Вероятно, эффект глюкозы опосредуется какими-то пищеварительными гормонами. Он утрачивается при нелеченном или декомпенсированном инсулинозависимом сахарном диабете, отсутствует и в культуре a-кпеток. Следовательно, действие глюкозы на а-клетки, по крайней мере отчасти, зависит от стимуляции ею секреции инсулина. Соматостатин, свободные жирные кислоты и кетоновые тела тоже тормозят секрецию глюкагона.

Большинство аминокислот стимулируют секрецию и глюкагона, и инсулина. Это объясняет, почему после приема чисто белковой пищи у человека не возникает опосредованная инсулином гипогликемия. Подобно глюкозе, аминокислоты более эффективны при приеме внутрь, чем при в/в введении. Следовательно, их эффект также может быть отчасти опосредован пищеварительными гормонами. Кроме того, секреция глюкагона находится под контролем вегетативной нервной системы. Раздражение симпатических нервных волокон, иннервирующих островки поджелудочной железы, а также введение адреностимуляторов и симпатомиметиков усиливают секрецию этого гормона. Ацетилхолин обладает аналогичным действием. Глюкагон при сахарном диабете. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом концентрация глюкагона в плазме повышена. Благодаря своей способности усиливать глюконеогенез и гликогенолиз глюкагон усугубляет гипергликемию. Однако нарушения секреции глюкагона при сахарном диабете, по-ви-димому, носят вторичный характер и исчезают при нормализации уровня глюкозы в крови (Unger, 1985). Роль гиперглюкагонемии при сахарном диабете прояснили эксперименты с введением соматостатина (Gerich et al., 1975). Соматостатин, хотя и не нормализует полностью метаболизм глюкозы, существенно замедляет скорость развития гипергликемии и кетонемии у больных инсулинозависимым сахарным диабетом после внезапной отмены инсулина. У здоровых людей в ответ на гипогликемию секреция глюкагона увеличивается, а при инсулинозависимом сахарном диабете этот важный защитный механизм утрачивается еще в самом начале болезни.

Читайте также:  Уролесан инструкция по применению, цена и отзывы

Метаболизм [ править | править код ]

Глюкагон быстро разрушается в печени, почках и плазме, а также в тканях-мишенях (Peterson etal., 1982). EroT1/2 в плазме составляет всего 3—6 мин. Отщепление протеазами N-концевого остатка гистидина приводит к потере глюкагоном биологической активности.

Механизм действия [ править | править код ]

Глюкагон связывается с рецептором на мембране клеток-мишеней; этот рецептор представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 60 ООО (Sheetz and Tager, 1988). Структура рецептора полностью не расшифрована, однако известно, что он сопряжен с Gj-белком, который активирует аденилатциклазу (гл. 2). Главный эффект глюкагона на гепатоциты опосредуется цАМФ. Модификация N-концевого участка молекулы глюкагона превращает его в частичный агонист: сродство к рецептору в той или иной степени сохраняется, а способность активировать аденилатциклазу в значительной степени утрачивается (Unson et al., 1989). Так ведут себя, в частности, [Фен’]-глюкагон и дез-Гис’-[Глу9]-глюкагонамид.

Посредством цАМФ-зависимого фосфорилирования глюкагон активирует фосфорилазу — фермент, который катализирует лимитирующую реакцию гликогенолиза. Одновременно происходит фосфорилирование гликогенсинтетазы, и ее активность снижается. В результате гликогенолиз усиливается, а гликогенез тормозится. цАМФ стимулирует также транскрипцию гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы — фермента, который катализирует лимитирующую реакцию глюконеогенеза (Granner et al., 1986). В норме инсулин вызывает противоположные эффекты, и когда концентрации обоих гормонов максимальны, действие инсулина преобладает.

цАМФ опосредует фосфорилирование еще одного бифункционального фермента — 6-фосфофрукто-2-киназы/фрукто-зо-2,6-дифосфатазы (Pilkis et al., 1981; Foster, 1984). От этого фермента зависит внутриклеточная концентрация фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, регулирует глюконеогенез и гликогенолиз. Когда концентрация глюкагона высока, а инсулина низка, 6-фосфофрукто-2-киназа/фрукго-зо-2,6-дифосфатаза фосфорилируется и работает как фосфата-за, снижая содержание фруктозо-2,6-дифосфата в печени. Когда концентрация инсулина высока, а глюкагона низка, фермент дефосфорилируется и работает как киназа, увеличивая содержание фрукгозо-2,6-дифосфата. Фруктозо-2,6-дифосфат является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы — фермента, который катализирует лимитирующую реакцию гликолиза. Таким образом, когда концентрация глюкагона высока, гликолиз тормозится, а глюконеогенез усиливается. Это приводит к увеличению уровня малонил-КоА, ускорению окисления жирных кислот и кетогенезу. Напротив, когда высока концентрация инсулина, гликолиз усиливается, а глюконеогенез и ке-тогенез подавляются (Foster, 1984).

Глюкагон, особенно в высоких концентрациях, действует не только на печень, но и на другие ткани. В жировой ткани он активирует аденилатциклазу и усиливает липолиз, в миокарде — увеличивает силу сердечных сокращений. Глюкагон расслабляет гладкие мышцы ЖКТ; такой же эффект оказывают аналоги гормона, не активирующие аденилатциклазу. В некоторых тканях (в том числе в печени) имеется еще один тип рецепторов глюкагона; связывание гормона с ними приводит к образованию ИФ3, ДАГ и увеличению внутриклеточной концентрации кальция (Murphy et al., 1987). Роль этого рецептора глюкагона в регуляции метаболизма остается неизвестной.

Применение [ править | править код ]

Глюкагон используют для лечения тяжелых эпизодов гипогликемии, обычно у больных сахарным диабетом, когда невозможно организовать в/в инфузию глюкозы. Кроме того, глюкагон применяют в лучевой диагностике как средство, подавляющее моторику ЖКТ.

Глюкагон, применяемый в лечебных целях, получают из бычьей и свиной поджелудочных желез. Аминокислотные последовательности человеческого, бычьего и свиного глюкагона идентичны. При гипогликемии 1 мг глюкагона вводят в/в, в/м или п/к. В экстренных ситуациях первые два пути введения предпочтительны. Улучшение наступает в течение 10 мин, что позволяет свести к минимуму риск поражения ЦНС. Гипергликемизирующий эффект глюкагона кратковременен и может вообще не проявиться, если запасы гликогена в печени истощены. После улучшения, наступившего под действием глюкагона, больному вводят глюкозу либо заставляют его что-нибудь съесть, чтобы предотвратить рецидив гипогликемии. Самые частые побочные эффекты глюкагона — тошнота и рвота.

Глюкагон назначают перед рентгеноконтрастными исследованиями верхних и нижних отделов ЖКТ, перед ретроградной идеографией (Monsein et al., 1986) и перед MPT (Goldberg and Thoeni, 1989) для того, чтобы расслабить гладкие мышцы желудка и кишечника. Его используют также для снятия спазма при остром дивертикулите, патологии желчных путей и сфинктера Одди, как вспомогательное средство при удалении желчных камней с помощью петли Дормиа, а также при обструкции пищевода и инвагинации кишечника (Friedland, 1983; Mortens-sonetal., 1984; Kadir and Gadacz, 1987). Введение глюкагона облегчает дифференциальную диагностику механической и паренхиматозной желтухи (Berstock et al., 1982).

Читайте также:  Клиника стоматологии на Красных воротах отзывы, врачи, цены, запись на прием –

Глюкагон стимулирует выброс катехоламинов клетками феохромоцитомы и используется как экспериментальное диагностическое средство при этой опухоли. Кроме того, глюкагоном пытались лечить шок, используя его инотропное действие на сердце. Препарат оказался полезным для тех больных, которые принимали β-адреноблокаторы, потому что β-адреностимуляторы у них неэффективны.

Химическая природа глюкагона

160-161

Регуляция углеводного обмена

А. Регуляция углеводного обмена

У высших организмов обмен углеводов подвержен сложным механизмам регуляции, в которых участвуют гормоны, метаболиты и коферменты . Представленная здесь схема относится к печени , которая занимает в углеводном метаболизме центральное место (см. с. 302). Некоторые из представленных механизмов не действуют в других тканях.

Одной из важнейших функций клеток печени является накопление избыточной глюкозы в виде гликогена и ее быстрое высвобождение по мере метаболической необходимости (буферная функция) . После полной мобилизации запасов гликогена печень может поставлять глюкозу за счет синтеза de novo ( глюконеогенез , см. сс. 156, 232). Кроме того, как и все ткани, она потребляет глюкозу путем гликолиза. Функции накопления (синтеза) глюкозы в виде гликогена и его распада должны быть взаимосогласованы. Таким образом, совершенно невозможно одновременное протекание гликолиза и глюконеогенеза, как и синтеза и деградации гликогена. Согласование процессов обеспечивается тем, что синтез (анаболизм) и распад (катаболизм) катализируются двумя различными ферментами и контролируются независимо. На схеме показаны только эти ключевые ферменты .

Гормоны. К гормонам, которые влияют на углеводный обмен, принадлежат пептиды инсулин и глюкагон , глюкокортикоид кортизол и катехоламин адреналин (см. сс. 362, 368). Инсулин индуцирует (см. с. 120) синтез de novo гликоген-синтазы [ 1 ], а также некоторых ферментов гликолиза [ 3, 5, 7 ]. Одновременно инсулин подавляет синтез ключевых ферментов глюконеогенеза ( репрессия, [ 4, 6, 8, 9 ]). Глюкагон как антагонист инсулина действует в противоположном направлении: индуцирует ферменты глюконеогенеза [ 4, 6, 8, 9 ] и репрессирует пируваткиназу [ 7 ], ключевой фермент гликолиза. Другие аффекты глюкагона основаны на взаимопревращении ферментов и опосредованы вторичным мессенджером цАМФ (сАМР, см. с. 114). По этому механизму тормозится синтез гликогена [ 1 ] и активируется расщепление гликогена [ 2 ]. Подобным образом действует и адреналин. Торможение пируваткиназы [ 7 ] глюкагоном также обусловлено взаимопревращением ферментов.

Глюкокортикоиды, прежде всего кортизол (см. с. 362), индуцируют все ключевые ферменты глюконеогенеза [ 4, 6, 8, 9 ]. Одновременно они индуцируют ферменты деградации аминокислот и обеспечивают тем самым глюконеогенез исходными соединениями.

Метаболиты. Высокие концентрации АТФ (АТР) и цитрата тормозят гликолиз путем аллостерической регуляции фосфо фруктокиназы. Кроме того, АТФ тормозит пируваткиназу . Ингибитором пируваткиназы является ацетил-КоА. Все эти метаболиты образуются при распаде глюкозы ( торможение конечным продуктом ). АМФ (AMP), сигнал дефицита АТФ, активирует расщепление гликогена и тормозит глюконеогенез.

Важную роль в обмене веществ в печени играет фруктозо-2,6-дифосфат . Это сигнальное вещество образуется в незначительных количествах из фруктозо-6-фосфата и выполняет чисто регуляторную функцию: стимулирует гликолиз путем активации фосфофруктокиназы и подавляет глюконеогенез с помощью торможения фруктозо-1,5-дифосфатазы.

Образование и распад фруктозо-2,6-дифосфата катализируются одним и тем же белком [ 10а и б ]. В нефосфорилированной форме этот белок вызывает образование фруктозо-2,6-дифосфата [ 10а ]. После фосфорилирования цАМФ-зависимой киназой он действует как фосфатаза [ 10б ] и катализирует превращение фруктозо-2,6-дифосфата в фруктозо-6-фосфат. В присутствии адреналина и глюкагона в клетках печени повышается уровень цАМФ (см. с. 122), т.е. оба гормона воздействуют как на гликолиз, так и на глюконеогенез. Суммарным результатом является быстрое повышение уровня глюкозы в крови.

Ссылка на основную публикацию
Характер женщины можно узнать по форме ее груди — Так просто
Формы женских сосков. Виды и особенности сосков. Формы женских сосков и ареол начинают формироваться еще тогда, когда малышка находится в...
Фурацилин для полоскание горла
Инструкция по применению Фурацилина для полоскания горла взрослым и детям, как разводить Инфицирование ротоглотки бактериями, вирусами, грибками вызывает воспалительный процесс,...
Фурацилин инструкция по применению, классификация, статьи » Справочник ЛС
Фурацилин - инструкция по применению Регистрационный номер: Торговое название препарата: МНН или группировочное название: Лекарственная форма: Состав: Описание: Таблетки желтого...
Характеристика кризиса семи лет
Кризис семи лет особенности и симптомы Международные дистанционные “ШКОЛЬНЫЕ ИНФОКОНКУРСЫ” для дошкольников и учеников 1–11 классов Оргвзнос: от 15 руб....
Adblock detector