Флутамид от простатита - Men; s Republic

Флутамид от простатита — Men; s Republic

Сравнение бикалутамида с другими антиандрогенами — Comparison of bicalutamide with other antiandrogens

Сравнение бикалутамида нестероидных антиандрогенов (NSAA) с другими антиандрогенами выявляет различия между препаратами с точки зрения эффективности , переносимости , безопасности и других параметров. По сравнению с другими НПВП первого поколения , флутамидом и нилутамидом , бикалутамид демонстрирует улучшенную активность , эффективность, переносимость и безопасность и в значительной степени заменил эти лекарства в клинической практике. По сравнению с НПВП второго поколения , энзалутамидом и апалутамидом , бикалутамид обладает меньшей активностью и эффективностью, но аналогичной переносимостью и безопасностью и более низкой склонностью к лекарственным взаимодействиям .

По отношению к стероидным антиандрогенам , таким как ципротерон ацетат и спиронолактон , бикалутамид имеет лучшую селективность в своем действии, высокую эффективность в качестве антагониста в андрогенном рецепторе , а также лучшую переносимость и безопасность. При использовании в качестве высокодозированной монотерапии бикалутамид демонстрирует немного меньшую эффективность при лечении рака простаты по сравнению с кастрацией и аналогами ГнРГ, но отличается и потенциально более высоким профилем переносимости и безопасности . В отличие от антигонадотропных антиандрогенов, таких как ципротерона ацетат и аналоги ГнРГ, бикалутамид не подавляет выработку тестостерона или эстрадиола, а фактически увеличивает его, что играет важную роль в различных профилях побочных эффектов лекарств.

Содержание

  • 1 Обзор
  • 2 NSAA первого поколения
    • 2.1 Эффективность
    • 2.2 Переносимость и безопасность
  • 3 NSAA второго поколения
    • 3.1 Эффективность
    • 3.2 Переносимость и безопасность
  • 4 Стероидные антиандрогены
    • 4.1 Эффективность
    • 4.2 Переносимость и безопасность
  • 5 Кастрация и аналоги ГнРГ
    • 5.1 Эффективность
    • 5.2 Переносимость и безопасность
  • 6 Ссылки

Обзор

Бикалутамид и другие нестероидные антиандрогены (NSAA) с момента их появления в значительной степени заменили ципротерона ацетат (CPA), более старый препарат и стероидные антиандрогены (SAA) при лечении рака простаты. Бикалутамид был третьим NSAA быть на рынке, с флутамид и нилутамид предшествующей и последующей enzalutamide . По сравнению с более ранними антиандрогенами , бикалутамид имеет значительно сниженную токсичность и, как утверждается, в отличие от них имеет превосходный и благоприятный профиль безопасности . По этим причинам, а также благодаря превосходной активности , переносимости и фармакокинетике , бикалутамид является предпочтительным и в значительной степени заменил флутамид и нилутамид в клинической практике. Соответственно, бикалутамид является наиболее широко используемым антиандрогеном при лечении рака простаты . В период с января 2007 года по декабрь 2009 года на его долю в США приходилось около 87,2% рецептов NSAA . До утверждения в 2012 году энзалутамида, нового и улучшенного НПВП с большей эффективностью и эффективностью , бикалутамид считался стандартным антиандрогеном при лечении рака простаты.

NSAA первого поколения

  • v
  • т
  • е

Эффективность

Что касается связывания с AR , активный ( R ) -энантиомер бикалутамида имеет сродство в 4 раза больше, чем у гидроксифлутамида, активного метаболита флутамида ( пролекарства ), и в 5 раз больше сродства, чем у нилутамида. . Кроме того, у бикалутамида самый длительный период полувыведения из трех препаратов: 6-10 дней для бикалутамида, 5-6 часов для флутамида, 8-9 часов для гидроксифлутамида и 23-87 часов (в среднем 56 часов). ч.) для нилутамида. Из-за относительно короткого периода полувыведения флутамида и гидроксифлутамида, флутамид необходимо принимать три раза в день с 8-часовыми интервалами, тогда как бикалутамид и нилутамид можно принимать один раз в день. По этой причине дозирование бикалутамида (и нилутамида) более удобно, чем дозирование флутамида. Большее сродство к AR и более длительный период полувыведения бикалутамида позволяют использовать его в относительно низких дозах по сравнению с флутамидом (750–1500 мг / день) и нилутамидом (150–300 мг / день) при лечении рака простаты.

Хотя его напрямую не сравнивали с нилутамидом, было обнаружено, что эффективность бикалутамида по крайней мере эквивалентна эффективности флутамида при лечении рака простаты при прямом сравнении. Более того, наблюдались признаки более высокой эффективности, включая значительно большее относительное снижение и повышение уровней простатоспецифического антигена (ПСА) и тестостерона, соответственно.

Флутамид

Показания к применению

Паллиативное лечение рака предстательной железы с метастазами (в т.ч. больных без адекватного ответа на гормонотерапию). Дифференциальная диагностика мужского гипогонадизма.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Противопоказания

Гиперчувствительность к каждому из компонентов препарата.

C осторожностью. Состояния, предрасполагающие к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида — метиланилиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М Hb), печеночная недостаточность.

Как применять: дозировка и курс лечения

Внутрь, по 250 мг 3 раза в день. В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

В случае сочетанной терапии с агонистами ЛГРФ оба препарата могут быть назначены одновременно или прием флутамида начинают за 3 дня до первого приема агониста ЛГРФ.

Для дифференциальной диагностики мужского гипогонадизма — по 10 мг/кг/сут в 3 приема, в течение 3 сут, с исследованием суточного выведения лютропина и/или суммарных гонадотропинов до и на 3 день приема препарата.

Допустимо проведение пробы в течение 5 дней, с исследованием суточного выведения лютропина и суммарных гонадотропинов на фоне пятого дня приема.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиандроген. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами; препятствует проявлению биологических эффектов мужских половых гормонов в андрогенчувствительных органах.

Взаимодействуя с рецепторами андрогенов в гипоталамусе и гипофизе, прерывает отрицательную обратную связь между семенниками и гипоталамо-гипофизарной системой. В результате растормаживается секреция гонадотропных гормонов и возрастает их концентрация в крови и моче, а также тестостерона в плазме.

Способность флутамида препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной «кастрации», вызываемой агонистами ЛГ-рилизинг гормона (ЛГРФ). Не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, гестагенной и антигестагенной активностью.

Способствует уменьшению размеров и плотности предстательной железы, уменьшает количество и размеры метастазов в тканях при раке предстательной железы, ослабляет боли в костях.

Побочные действия

Наиболее часто (10% и выше), менее часто (1-10%), редко (менее 1%).

Наиболее часто: диарея, импотенция, снижение либидо, тошнота, «приливы» крови к лицу (ощущение тепла, повышенное потоотделение).

Менее часто: анемия, отеки (лица, пальцев, стоп, голеней), лейкопения, невропатия и симптомы нарушения нервно-мышечной проводимости (оцепенение, парестезии, миалгия и/или миастения в руках, кистях, ступнях, ногах), кожная сыпь (в т.ч. эритематозная — проявление фотосенсибилизации и буллезная сыпь), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление кожи, волчаночноподобный синдром, изменение аппетита (снижение или повышение), гинекомастия и/или боли в области грудных желез, иногда сопровождаемые галактореей, рвота.

Редко: транзиторное нарушение функции печени, гепатит или желтуха (в т.ч. холестатическая), повышение АД, зуд кожи, угнетение сознания, нарушение дыхательной функции (боль в грудной клетке, кашель, укорочение вдоха, затруднение дыхания), тромбоцитопения, спутанность сознания, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, нервозность, беспокойство, депрессия, сонливость или бессонница (нарушение засыпания), изжога, запор, гастралгия, отеки, подкожные кровоизлияния, жажда. При длительном лечении отмечено подавление сперматогенеза.

Передозировка. Лечение: симптоматическое, вследствие высокой степени связи с белками плазмы гемодиализ и перитонеальный диализ практически неэффективны.

Особые указания

Лечение следует проводить под контролем активности «печеночных» трансаминаз в крови (1 раз в месяц в течение первых 4 мес и далее 1 раз в 3 мес).

При оценке результатов дифференциальной диагностики мужского гипогонадизма необходимо ориентироваться на следующие показатели: у здоровых лиц при нормальном базальном выведении гонадотропинов после введения наблюдается увеличение их выделения в 1.5 раза и более; при первичном гипогонадизме базальная секреция гонадотропинов значительно повышена (реже — нормальная); применение приводит к дальнейшему увеличению их выделения в 1.5-2 раза и более; при вторичном гипогонадизме исходная секреция гонадотропинов снижена (реже — нормальная).

Взаимодействие

При одновременном назначении непрямых антикоагулянтов возможно усиление антикоагулянтного действия (дозу антикоагулянтов следует подбирать под контролем протромбинового действия).

Флутамид

Фармдействие

Флутамид является противоопухолевым средством, антиандрогеном нестероидной природы. Флутамид конкурентно блокирует рецепторы андрогенов клеток тканей-мишеней и препятствует связыванию с ними андрогенов. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена или/и ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. В андрогенчувствительных органах (включая предстательную железу и семенные пузырьки) флутамид предупреждает проявление биологических эффектов эндогенных андрогенов, что приводит к нарушению репликации клеток опухоли. Флутамид способствует уменьшению плотности и размеров предстательной железы, препятствует развитию метастатического процесса. После приема флутамида повышается концентрация в сыворотке крови эстрадиола и тестостерона. Способность флутамида препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне является дополнением к лекарственной кастрации, которая вызывается агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Флутамид не обладает эстрогенной, гестагенной, антиэстрогенной, антигестагенной активностью.
После приема внутрь флутамид полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Флутамид метаболизируется в печени. Выявлено, по крайней мере, 6 метаболитов флутамида. Основным метаболитом, который определяется в сыворотке крови, является 2-оксифлутамид (альфа-гидроксилированное производное). Альфа-гидроксилированное производное флутамида является биологически активным метаболитом. С белками плазмы флутамид связывается на 94 — 96 %, 2-оксифлутамид — на 92 — 94 %. Максимальная концентрация альфа-гидроксилированного производного флутамида достигается через 2 часа после приема препарата. Равновесная концентрация флутамида и его активного метаболита в сыворотке крови достигалась при многократном приеме внутрь в дозе 250 мг 3 раза в сутки после четвертой дозы. Период полувыведения альфа-гидроксилированного производного флутамида составляет 6 часов (у пожилых пациентов — 8 часов при однократном приеме и 9,6 часов после достижения стабильной концентрации). Флутамид выводится в основном почками в виде метаболитов, 4,2 % выводится с фекалиями в течение 72 часов.
При наружном использовании флутамид препятствует росту волос. Эффект достигается через 2 — 3 месяца и проявляется просветлением и истончением волос, замедлением роста, облегчением их эпиляции, частичном выпадении.

Показания

Таблетки: паллиативная терапия прогрессирующего рака предстательной железы (включая с метастазами) в виде монотерапии (без выполнения или при выполнении орхиэктомии) или в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона; терапия местнораспространенного рака предстательной железы (T2b — T4); лечение пациентов, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобной терапии; дифференциальная диагностика гипогонадизма у мужчин.
Мазь: гирсутизм.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к ацетанилиду), тяжелые заболевания печени, почек, щитовидной железы, выраженная печеночная недостаточность, детский возраст до 18 лет, (безопасность и эффективность не установлены), период лактации, беременность.

Дозирование

Флутамид применяется внутрь, наружно.
Внутрь, преимущественно после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости: рак предстательной железы — 3 раза в сутки по 250 мг; для дифференциальной диагностики мужского гипогонадизма — по 10 мг/кг в сутки в 3 приема в течение 3 дней, с исследованием суточной экскреции суммарных гонадотропинов или/и лютропина до и на фоне третьего дня приема препарата, возможно проведение пробы в течение 5 дней, с исследованием суточной экскреции суммарных гонадотропинов и лютропина на фоне пятого дня приема.
Наружно: 2 — 3 раза в сутки, слегка втирая, тонким слоем наносят мазь на участки кожи лица с избыточным оволосением; при достижении эффекта (2 — 3 месяца) мазь можно применять 1 раз в сутки; терапию проводится курсами продолжительностью 6 — 8 месяцев с перерывом 1 месяц.
При сочетанном лечении с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона оба препарата могут быть назначены одновременно или прием флутамида начинают за 3 дня до первого приема агониста гонадотропин-рилизинг гормона.
Во время лечения может изменяться окраска мочи от янтарной до желто-зеленой.
Для оценки результатов дифференциальной диагностики мужского гипогонадизма следует учитывать следующие показатели: при первичном гипогонадизме исходное выделение гонадотропинов значительно повышено, реже — нормальное, использование флутамида приводит к дальнейшему увеличению их выделения в 1,5 — 2 раза и более; при вторичном гипогонадизме исходное выделение гонадотропинов снижено, реже — нормальное, после приема флутамида не наблюдается существенного увеличения их выделения; у здоровых людей при нормальной базальной экскреции гонадотропинов после введения флутамида наблюдается увеличение их выделения в полтора раза и более.
При наличии исходного нарушения функционального состояния печени долговременное лечение флутамидом должно назначаться только после тщательной оценки пользы и риска от планируемой терапии. До начала использования флутамида необходимо оценить функцию печени. Флутамид не должен назначаться, если активность ферментов печени превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 — 3 раза. Во время лечения флутамидом необходим контроль функционального состояния печени (в течение первых четырех месяцев лабораторные анализы следует проводить один раз в месяц и далее регулярно, а также при появлении клинических симптомов нарушения функции печени). При повышении концентрации ферментов печени в 2 — 3 раза при сравнении с верхним пределом нормальных значений или/и появления желтухи при отсутствии метастазов в печень, использование флутамида необходимо прекратить. Следует немедленно незамедлительно обратиться к врачу при появлении первых симптомов нарушения функционального состояния печени (потемнение мочи, кожный зуд, тошнота, болезненные ощущения в правом подреберье, стойкая потеря аппетита, рвота, пожелтение белков глаз или/и кожных покровов, гриппоподобные симптомы неясного происхождения). На фоне лечения флутамидом возможно развитие явлений гепатотоксичности, включая повышение активности трансаминаз печени, развитие холестатической желтухи, некроз гепатоцитов, печеночной энцефалопатии. Обычно поражение печени является обратимым и разрешается на фоне отмены лечения, но возможно развитие летального исхода вследствие тяжелого поражения печени.
Во время лечения флутамидом сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований молочной железы у мужчин. В одном случае описывается развитие гинекомастии через два месяца от начала лечения флутамидом и через 6 месяцев развитие новообразования у пациента, который получал флутамид по поводу метастатического рака предстательной железы. Через 9 месяцев от начала лечения образование было удалено, при гистологическом исследовании выявлена низкодифференцированная протоковая аденокарцинома, T4N0M0G3. В другом случае развитие злокачественного новообразования было отмечено на фоне предсуществующего узлового образования в молочной железе, которое было выявлено за 3 — 4 месяца до начала лечения флутамидом у пациента с доброкачественной гипертрофией предстательной железы. После удаления и гистологического исследования была выявлена низкодифференцированная протоковая аденокарцинома.
Во время лечения препаратом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Длительное лечение флутамидом без проведения хирургической или лекарственной кастрации требует регулярного контроля сперматограммы. Использование флутамида у человека приводит к уменьшению числа сперматозоидов.
Необходима осторожность при использовании флутамида у больных с нарушением функционального состояния почек.
Во время терапии возможно увеличение уровня эстрадиола в сыворотке крови, что может предрасполагать к развитию тромбоэмболических осложнений.
На фоне использования флутамида увеличение концентрации эстрадиола или/и тестостерона в сыворотке крови может приводить к задержке жидкости в организме, что увеличивает риск развития ишемии миокарда или/и обострения хронической сердечной недостаточности. Необходима осторожность при использовании флутамида у больных с сердечно-сосудистой патологией. У предрасположенных пациентов флутамид может способствовать развитию отеков.
На фоне антиандрогенного лечения возможно развитие удлинения интервала QT. У больных с известным наличием удлинения интервала QT и/или получающих лекарственные средства, которые могут вызвать его удлинение, перед назначением флутамида необходимо тщательно оценить потенциальные преимущества и возможные риски лечения.
Во время лечения флутамидом необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, работу с механизмами).

Побочные эффекты

Пищеварительная система: диарея, тошнота, рвота, изжога, запор, неспецифические симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение аппетита, отсутствие аппетита, анорексия, нарушения функции печени, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Нервная система и органы чувств: бессонница, нарушения сна, беспокойство, депрессия, парестезия, головокружение, головная боль, чувство усталости, нечеткость зрения.
Сердечно-сосудистая система, кровь (кроветворение, гемостаз), лимфатическая система: «приливы» крови к лицу (ощущение тепла), ишемия миокарда, удлинение интервала QT, метгемоглобинемия, тромбоэмболия, подкожные кровоизлияния, лимфогенные отеки.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, изменение цвета мочи на янтарный или зеленовато-желтый цвет, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гинекомастия, боль в молочной железе, галакторея, подавление сперматогенеза, снижение выработки семенной жидкости, снижение либидо, импотенция, повышение концентрации тестостерона в плазме крови, микроузловые изменения ткани молочной железы, злокачественные новообразования молочных желез у мужчин.
Кожа и подкожные ткани: кожный зуд, экхимозы, реакции фотосенсибилизации, кожные аллергические реакции (покраснение, ощущение жжения, сыпь и другие), изменения волос.
Прочее: опоясывающий герпес, волчаночноподобный синдром, аллергические реакции, отеки, общая слабость, недомогание, чувство жажды, боль в груди, задержка жидкости.

Пищеварительная система: диарея, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, анорексия, неспецифические симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, гепатит, печеночная недостаточность, желтуха, холестатическая желтуха, некроз гепатоцитов, печеночная энцефалопатия, летальный исход, как проявления тяжелой печеночной недостаточности на фоне гепатотоксического действия препарата.
Нервная система и органы чувств: беспокойство, депрессия, спутанность сознания, нервозность, чувство онемения.
Сердечно-сосудистая система, кровь (кроветворение, гемостаз), лимфатическая система: удлинение интервала QT, приливы крови к лицу (ощущение тепла), ишемия миокарда, артериальная гипертензия, анемия, тромбоэмболия, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, макроцитарная анемия, сульфогемоглобинемия.
Мочеполовая система: поллакиурия, никтурия, недержание мочи, изменение цвета мочи на янтарный или зеленовато-желтый цвет, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, снижение либидо, импотенция, гинекомастия, микроузловые изменения ткани молочной железы, диспареуния.
Дыхательная система: одышка, интерстициальная болезнь легких.
Скелетно-мышечная и соединительная ткань: симптомы нарушения нервно-мышечной проводимости (парестезии, оцепенение, миалгия, миастения в руках, кистях, ступнях, ногах).
Кожа и подкожные ткани: кожная сыпь, реакции фотосенсибилизации, изъязвление кожных покровов, эритема, эпидермальный некролиз.
Прочее: гипергликемия, аллергические реакции, усугубление тяжести течения сахарного диабета, отеки, раздражение в месте введения, повышение концентрации мочевины и/или креатинина в плазме крови.

Взаимодействие

Флутамид может усилить противосвертывающий эффект антикоагулянтов (в том числе варфарина); необходимо тщательно контролировать протромбиновое время; дозу антикоагулянта необходимо подбирать под контролем протромбинового времени.
Не описано взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином, но при совместном использовании необходимо учитывать возможные побочные реакции каждого препарата.
При совместном использовании флутамида и теофиллина возможно увеличение концентрации теофиллина в сыворотке крови, так как теофиллин подвергается первичному метаболизму изоферментом цитохрома CYP1А2, который также отвечает за преобразование флутамида в активный метаболит 2-оксифлутамид.
При совместном использовании флутамида и других лекарственных средств, которые метаболизируются в печени изоферментами цитохрома Р450, возможно повышение их концентрации в сыворотке крови.
На фоне лечения флутамидом лекарственные препараты, которые обладают гепатотоксическим действием, следует назначать только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск терапии.
Во время лечения флутамидом следует избегать употребления алкоголя.
Флутамид может удлинять интервал QT, поэтому необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препаратов, которые способны вызывать удлинение интервала QT или/и желудочковую тахикардию типа «torsades de pointes», включая антиаритмические препараты класса III (амиодарон, дофетилид, соталол, ибутилид), класса I (дизопирамид, хинидин), другие антиаритмические препараты, моксифлоксацин, метадон, антипсихотические препараты и другие лекарственные средства.
При совместном использовании флутамида и амфотерицина B возрастает риск развития поражений почек, бронхоспазма, гипотензии.
При совместном использовании флутамида и бусульфана возрастает риск развития веноокклюзионной болезни печени.
При совместном использовании флутамида дакарбазина взаимно усиливается вероятность поражения печени.
При совместном использовании флутамида и доксорубицина взаимно усиливается риск развития побочных реакций.

Особые указания

Ограничения к применению

Сердечно-сосудистые заболевания, склонность к тромбозам, сниженная функция печени, почечная недостаточность, состояния, предрасполагающие к интоксикации анилином (одним из метаболитов флутамида является метилаланиловое производное): курение, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемоглобинопатия (М-гемоглобин).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование флутамида противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Передозировка

Симптомы. При передозировке флутамидом наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности печеночных ферментов.
Лечение: если пациент находится в сознании, и у него не было спонтанной рвоты, то необходимо вызвать рвоту, промывание желудка; контроль жизненно важных функций, симптоматическое лечение. Вследствие высокой степени связывания препарата с плазменными белками гемодиализ и перитонеальный диализ будут неэффективны. Специфического антидота не существует.

Читайте также:  Кишечные инфекции — Легче предупредить, чем лечить - Мегионская городская стоматологическая поликлин
Ссылка на основную публикацию
Фитоэстрогены в продуктах питания и травах с таблицей
Фитоэстрогены скрытая угроза В Международный День Здоровья – моя разоблачительная медицинская статья) Экспромт к статье) Фитоэстрогены опасны или нет? Это...
Физиология online Тематический план
Нейромедиаторы Функциональная нейрохимия нервной системы [ править | править код ] Нейромедиаторы, перечисленные в табл. 8.3 и табл. 8.10, найдены...
Физиология вирусов — ПАРАГРАФ-WWW
Физиология вирусов Для покупки документа sms доступом необходимо ознакомиться с условиями обслуживания ВНИМАНИЕ! Услуга для абонентов NEO, Tele2 временно недоступна...
ФЛЕБОДИА 600 — описание, инструкция по применению, отзывы
Флебодиа 600 (Flebodia 600) Действующее вещество: Содержание 3D-изображения Состав Фармакологическое действие Фармакодинамика Фармакокинетика Показания препарата Флебодиа 600 Противопоказания Применение при...
Adblock detector